Introduzione

• La psoriasi in placche, l’artrite psoriasica e la spondiloartrite assiale sono patologie infiammatorie croniche potenzialmente invalidanti.
• Le attuali terapie farmacologiche includono i farmaci antireumatici che modicano la malattia” (DMARD, disease modifying antirheumatic drugs) convenzionali (cDMARD) e i DMARD biologici.
• Tra i biologici rientrano gli inibitori del TNF, dell’IL-12/23 p40 (solo per psoriasi e artrite psoriasica), gli inibitori dell’IL-23 (solo per psoriasi e artrite psoriasica) e dell’IL-17.
• L’IL-17 e le citochine correlate hanno un ruolo nella patogenesi di patologie infiammatorie quali la psoriasi in placche, l’artrite psoriasica e la spondiloartrite assiale.
• Ixekizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 che lega selettivamente con alta affinità l’IL-17A, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall’European Medicines Agency per il trattamento della psoriasi in placche moderata-severa dell’adulto e per l’artrite psoriasica. Recentemente ha avuto l’approvazione da parte della FDA per il trattamento della spondiloartrite assiale radiografica.
• In considerazione della necessità di una terapia a lungo termine per controllare la malattia, è opportuno monitorare la sicurezza a lungo termine di tale farmaco.
• Nel presente articolo vengono presentati i risultati di un’analisi integrata su 21 trial clinici che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di ixekizumab con un’esposizione fino a 5 anni in tre differenti popolazioni: pazienti con psoriasi (cutoff marzo 2019), artrite psoriasica (cutoff marzo 2019) e spondiloartrite assiale, sia radiografica che non radiografica (aprile 2019).

Metodi

Pazienti e disegno dello studio

• I dati sono stati ottenuti da 21 trial clinici randomizzati, controllati, su ixekizumab nella psoriasi (n = 13), nell’artrite psoriasica (n = 4) e nella spondiloartrite assiale (n = 4).
• Dei 13 studi sulla psoriasi, i maggiori e quelli con più pazienti sono stati tre trial randomizzati, in doppio cieco, controllati, di fase 3 (UNCOVER-1, 2 e 3). Sono stati valutati pazienti con età ≥18 anni con psoriasi in placche moderata-severa (≥10% body surface area involvement, Static Physician’s Global Assessment of ≥3, Psoriasis Area and Severity Index ≥12 al basale) candidati alla terapia sistemica e/o alla fototerapia.
• In relazione all’artrite psoriasica, l’analisi è stata condotta sui dati dei trial SPIRIT-P1, SPIRIT-P2, SPIRIT-P3 (NCT02584855) e SPIRIT H2H (NCT03151551).
• I dati sulla sicurezza relativa al trattamento con ixekizumab per la spondiloartrite assiale sono stati integrati dagli studi COAST-V (pazienti mai trattati con biologici), COAST-W (pazienti trattati con inibitori del TNF), COAST-X (NCT02757352) e COAST-Y (NCT03129100).

Valutazione della sicurezza

• Gli eventi avversi sono stati classificati in base alla Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) vers. 21.1.
• È stato definito evento avverso legato al trattamento, un evento occorso per la prima volta o peggiorato in severità dopo la baseline, l’ultimo giorno o il giorno prima, entro il periodo di trattamento.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti

• L’età media dei pazienti con psoriasi è stata di 45,8 anni (±13,14), 49,1 (±11,9) nell’artrite psoriasica e di 42,8 anni (±12,6) per la spondiloartrite assiale.
• La proporzione di soggetti di sesso maschile inclusa nell’analisi è stata del 48,5-69,9%.
• Il BMI medio è stato 30,6 (7,3) kg/m² (psoriasi), 30,0 (6,9) kg/m² (artrite psoriasica) e 27,5 (5.6) kg/m² (spondiloartrite assiale).
• Al basale, il 14,8, 38,4 e 29,7% dei pazienti aveva un’abitudine tabagica, rispettivamente nel gruppo di psoriasi, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale.
• La durata dei sintomi è stata numericamente più bassa nella popolazione con artrite psoriasica, rispetto a quella con spondiloartrite assiale e psoriasi cutanea [9,4 (8,6) anni vs. 15,2 (10,9) e 18,7 (12,2)].
• L’uso contemporaneo di FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) è stato numericamente maggiore nei pazienti con spondiloartrite assiale (90,7%), rispetto ai pazienti con psoriasi (44,9%) e artropatia psoriasica (65,3%).
• Un numero maggiore di pazienti con artropatia psoriasica ha fatto un uso concomitante di csDMARD (70,7%) rispetto a quelli con psoriasi (10,8%) e spondiloartrite assiale (38,8%).
• I pazienti con la psoriasi hanno fatto un uso concomitante più basso di corticosteroidi orali (6,8%) rispetto ai pazienti con artropatia psoriasica (25,2%) e spondiloartrite assiale (19,4%).
• L’esposizione media al farmaco è stata di 1073,3 giorni nella popolazione con psoriasi, 581,4 giorni nel gruppo con artrite psoriasica e di 525,3 giorni nella spondiloartrite assiale.

Sicurezza generale e specifici gruppi di eventi avversi

• In generale, il tasso di incidenza di almeno un evento avverso in tutto il periodo è stato di 29,5 per 100 pazienti/anno nei pazienti con psoriasi (86,6%), 50,6 per 100 pazienti/anno nell’artrite psoriasica (80,5%) e 55,9 per 100 pazienti/anno nel gruppo della spondiloartrite assiale (80.4%).
• Gli eventi avversi riportati negli studi generalmente si sono ridotti durante il periodo di osservazione fino a 5 anni.
• Eventi avversi severi sono stati riportati dal 16,7% (n = 987), 8,1% (n = 114) e 8,9% (n = 83) dei pazienti rispettivamente con psoriasi, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale.
• Gli eventi avversi più frequenti (≥10%) sono stati rinofaringiti (25,7, 14,4 e 15,8%), infezioni delle vie aeree superiori (15,6, 13,2 e 10,5%) e reazioni nel sito dell’iniezione (9,7, 11,1 e 9,8%).
• L’interruzione dello studio per la comparsa di eventi avversi è stata riportata dall’8,3% dei pazienti con psoriasi, dall’8,1% dei pazienti con artropatia psoriasica e nel 5,6% dei pazienti con spondiloartrite assiale.
• Le principali cause di interruzione del trattamento nella popolazione con psoriasi sono state: riscontro di test positivi per la tubercolosi (n = 67, IR 0,4 per 100 pazienti/anno), esposizione materna durante la gravidanza (n = 18, IR 0,3 per 100 pazienti/anno), neoplasia prostatica (n = 11, IR 0,1 per 100 pazienti/anno), artropatia psoriasica (n = 11, IR 0,1 per 100 pazienti/anno) e rettocolite ulcerosa (n = 10, IR 0,1 per 100 pazienti/anno).
• Le principali cause di interruzione del trattamento nel gruppo con artropatia psoriasica sono state: tubercolosi latente (n = 20, IR 0,8 per 100 pazienti/anno), reazioni nel sito dell’iniezione (n = 5, IR 0,2 per 100 pazienti/anno) e polmonite (n = 3, IR 0,1 per 100 pazienti/anno).
• Le principali cause di interruzione del trattamento nel gruppo della spondiloartrite assiale sono state: reazioni nel sito dell’iniezione (n = 5, IR 0,4 per 100 pazienti/anno), rettocolite ulcerosa (n = 3, IR 0,2 per 100 pazienti/anno), morbo di Crohn (n = 2, IR 0,1 per 100 pazienti/anno) e neoplasie benigne, maligne e non specificate (n = 4, IR 0,3 per 100 pazienti/anno).
• Complessivamente, per tutti i gruppi di pazienti, sono stati riportati 43 casi di decesso con un IR di 0,2.
• Nell’intero periodo di trattamento le infezioni sono state l’evento avverso più comune, coinvolgendo 3865 pazienti con psoriasi (IR 22,3 per 100 pazienti/anno), 759 pazienti con artrite psoriasica (IR 34,1 per 100 pazienti/anno) e 478 pazienti con spondiloartrite assiale (IR 35,8 per 100 pazienti/anno). Le tipologie più comuni di infezioni sono state le rinofaringiti, le infezioni delle vie aeree superiori e le bronchiti.
• Le reazioni nel sito dell’iniezione sono state il secondo evento avverso di speciale interesse più frequente: 892 pazienti con psoriasi (IR 5,1 per 100 pazienti/anno), 259 pazienti con artrite psoriasica (IR 11,6 per 100 pazienti/anno) e 154 pazienti con spondiloartrite psoriasica (IR 11,5 per 100 pazienti/anno).
• Gli eventi cardiovascolari maggiori si sono verificati in 85 pazienti con psoriasi (IR 0,5 per 100 pazienti/anno; tra cui 38 fumatori), in 12 pazienti con artrite psoriasica (IR 0,5 per 100 pazienti/anno; tra cui 6 fumatori) e in 2 pazienti con spondiloartrite assiale (IR 0,1 per 100 pazienti/anno; tra cui 1 fumatore). La categoria più comune è stata l’infarto del miocardio non fatale.
• Si sono riscontrate neoplasie (esclusi i tumori cutanei non melanoma) in 89 pazienti con psoriasi (IR 0,5 per 100 pazienti/anno; tra cui 28 fumatori), in 7 pazienti con artrite psoriasica (IR 0,3 per 100 pazienti/anno; tra cui 1 fumatore) e in 6 pazienti con spondiloartrite assiale (IR 0,4 per 100 pazienti/anno; tra cui 3 fumatori).
• La forma più comune di neoplasia nel gruppo della psoriasi è stata il cancro prostatico. Tumori cutanei non melanoma sono stati riscontrati in 51 pazienti con psoriasi (IR 0,3 per 100 pazienti/anno, tra cui 14 fumatori) e in 9 pazienti con artrite psoriasica (IR 0,4 per 100 pazienti/anno, tra cui 3 fumatori). I più comuni sono stati il carcinoma a cellule basali, seguito dal carcinoma a cellule squamose.

Discussione

• Le malattie croniche tra cui psoriasi, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale richiedono una gestione a lungo termine, pertanto è importante la valutazione della sicurezza a lungo termine nel determinare il rapporto rischio-beneficio.
• Nella presente analisi sui dati aggregati di 21 studi su 8228 pazienti trattati con ixekizumab fino a 5 anni, il tasso d’incidenza degli eventi avversi legati al trattamento non è aumentato con l’esposizione a lungo termine.
• Gli eventi avversi più comuni sono stati: infezioni, reazioni nel sito dell’iniezione e reazioni allergiche/ipersensibilità, con un’incidenza massima nel primo anno di esposizione per poi decrescere nel tempo. Tali dati sono in linea con report precedenti sulla sicurezza.
• La maggior parte delle infezioni sono state quelle coinvolgenti le vie aeree superiori.
• Le limitazioni del presente studio includono le dimensioni ridotte del campione relativo all’artrite psoriasica e alla spondiloartrite assiale, nonché la ridotta eterogeneità della popolazione rispetto a quella real-world. Inoltre, l’elemento più significativo è il bias relativo alla sopravvivenza nell’estensione a lungo termine: gli eventi avversi dei pazienti che hanno interrotto il trattamento non sono stati riportati.

Conclusioni e prospettive

• Il profilo di sicurezza di ixekizumab in questo studio a lungo termine è in linea con il noto profilo di sicurezza del farmaco ed è simile nei diversi gruppi di patologie (psoriasi, artropatia psoriasica e spondiloartrite assiale).
• Da questa analisi non sono emersi nuovi elementi preoccupanti relativi alla sicurezza.