Obiettivi educazionali per questo articolo

• Comprendere l’importanza e il ruolo dell’asse IL-23/Th17 nello sviluppo della psoriasi e di uno stato “proinfiammatorio” e come anticorpi monoclonali altamente specifici per il trattamento della psoriasi potrebbero avere un effetto sulla progressione delle comorbilità.

Introduzione

• La psoriasi in placche è una patologia infiammatoria immuno-mediata caratterizzata da lesioni cutanee tipiche, che si associa a multiple comorbilità.
• Le comorbilità cardiometaboliche rappresentano un sottogruppo consistente, tanto da considerare la psoriasi un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari.
• Le evidenze attuali sembrano evidenziare un ruolo dei Th17 e dell’interleuchina (IL)-23.
• Le citochine sono mediatori chiave che permettono la comunicazione e la coordinazione tra le cellule del sistema immunitario. Le citochine, unitamente agli antigeni e alle cellule che presentano l’antigene, sono determinanti per la differenziazione dei CD4+ vergini.
• I Th17 sono coinvolti nella difesa dell’organismo contro batteri e funghi e hanno un ruolo nello sviluppo e nel mantenimento delle malattie infiammatorie croniche autoimmuni.
• L’IL-23 è essenziale nella differenziazione dei Th17 essendo una forte induttrice di STAT3.
• L’IL-17A, insieme a IL-17F e IL-22, è un’interleuchina effettrice dei Th17. Rappresenta un elemento di unione tra l’immunità adattativa e quella innata; agisce come mediatore precoce della risposta immunitaria mucosa, inducendo la produzione di una varietà di molecole pro-infiammatorie con azione di richiamo dei neutrofili.

Asse IL-23/Th17 nella psoriasi

• La prevalenza della psoriasi è stimata tra l’1,5 e il 5% nei paesi più sviluppati e la psoriasi in placche è la forma più frequente.
• La causa principale della psoriasi rimane sconosciuta, ma sono noti alcuni fattori di rischio genetici. Vi è inoltre una disregolazione della risposta immunitaria che coinvolge cheratinociti, cellule dell’endotelio vascolare, Th17, Th1, Treg, cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili mastociti e cellule natural killer.
• Tramite l’azione di specifici fattori in una cute geneticamente predisposta, si innesca una cascata infiammatoria e l’alterata interazione tra risposta adattativa e innata. I cheratinociti sotto tale impulso iniziano la produzione di peptidi antimicrobici, beta-defensine, citochine e chemochine con richiamo dei neutrofili e attivazione delle mastocellule, contenenti IL-17.
• I complessi di citochine e peptidi antimicrobici inducono l’attivazione delle cellule dendritiche che migrano verso i linfonodi con attivazione delle cellule Th17 che producono nella cute l’IL-17.
• La presenza di TGF-b, IL-6 e IL-1b induce una sovra-regolazione del recettore dell’IL-23, pertanto l’IL-23 gioca un ruolo cruciale per l’espansione e la sopravvivenza dei Th17. I Th17 attivati inducono la produzione di citochine pro-infiammatorie quali IL-17A-F, IL-22, IL-21 e TNF-α.
• Studi su modelli animali hanno dimostrato che iniezioni intradermiche di IL-23 inducono manifestazioni simil-psoriasiche nei topi con elevata trascrizione dei geni correlati all’IL-23/Th17.

Psoriasi e malattie cardiovascolari: qual è il ruolo dell’asse dell’IL-23/Th17?

• La psoriasi è una patologia che colpisce la cute, ma non in maniera esclusiva. Le patologie cardiache, metaboliche, gastrointestinali, polmonari e renali, nonché le neoplasie, le infezioni e i disturbi psichiatrici sono associati alla psoriasi stessa con un’incidenza variabile. Ciò aumenta l’impatto della psoriasi e il rischio di mortalità, specialmente nella psoriasi severa.
• Le malattie cardiovascolari meritano particolare attenzione nella psoriasi, rappresentando la prima o la seconda causa di mortalità tra i pazienti con psoriasi. Il rischio è maggiore nei pazienti con malattia severa ed è associato alla durata della patologia.
• I pazienti con psoriasi sono a maggior rischio di eventi cardiovascolari, in particolare quelli con malattia severa (rischio relativo rispetto alla popolazione generale 1,70-3,04; 1,38-1,59; e 1,37-1,39 per infarto, ictus e morte per patologia cardiovascolare). Tali dati supportano l’ipotesi che la psoriasi sia un fattore di rischio indipendente per eventi cardiovascolari. Si stima che la psoriasi severa determini un rischio assoluto aggiuntivo del 6,2% di eventi cardiovascolari a 10 anni rispetto alla popolazione generale.
• È stato osservato un profilo lipidico alterato con aumentati di livello di LDL e HDL, nonché di Apo A1 all’esordio della malattia. Sono state inoltre osservate alterazioni del sistema antiossidante. Si pensa che le alterazioni lipidiche e lo stress ossidativo agiscano insieme all’infiammazione inducendo lo sviluppo di aterosclerosi, aumentando il rischio cardiovascolare.
• È stato proposto che la psoriasi e l’aterosclerosi condividano meccanismi immunologici relativi alle vie dell’IL-12/Th1 e IL-23/Th17, portando sia alla crescita delle placche indotta da TNF-α e IFN-γ, sia alla vulnerabilità della placca stessa dovuta all’angiogenesi.
• Nei pazienti con aterosclerosi, IL-23 e IL-23R sono risultati aumentati nelle placche aterosclerotiche rispetto ai vasi sani. È stata inoltre osservata un’associazione tra alti livelli plasmatici di IL-23 e mortalità.
• Il beneficio del trattamento con anticorpi specifici sulla cute e sugli obiettivi cardiovascolare è un’area di studio molto promettente che ha ottenuto già buoni risultati.

Malattia coronarica

• È stata osservata una maggior prevalenza di malattia coronarica tra i pazienti con psoriasi. Il rischio di infarto del miocardio sembra essere tre volte maggiore nei pazienti con psoriasi rispetto ai controlli sani. È stata inoltre riportata una maggior prevalenza di psoriasi tra i pazienti con malattia coronarica.
• Alcuni polimorfismi del gene IL-23 R sono stati associati al rischio e alla severità dell’aterosclerosi. Studi su danno miocardico, ipertrofia e rimodellamento stanno fornendo dati sul coinvolgimento della via dei Th17.
• La riduzione di IL-23, IL-17A e cellule γδT determina un effetto protettivo nei topi, con una maggior sopravvivenza dopo infarti del miocardio, minor dilatazione e ridotto tasso di disfunzione severa del ventricolo sinistro rispetto agli individui wild-type. Studi su modelli animali hanno mostrato aumentati livelli di IL-23 nel miocardio danneggiato. L’aumento dell’IL-23 è stato associato anche a un aumento dell’area infartuata, ad aumentati livelli dei marker di danno miocardico, risposta pro-infiammatoria ed effetti proapoptotici.
• Al momento non sono stati condotti studi per valutare in maniera prospettica il beneficio potenziale della terapia biologica nei pazienti con psoriasi e malattie cardiovascolari.

Malattie cerebrovascolari

• L’ictus è un evento cardiovascolare maggiore con un’incidenza aumentata nei pazienti con psoriasi.
• L’infiammazione ha un ruolo chiave nella complessa fisiopatologia dell’infarto ischemico. In presenza di ischemia vi è un’attivazione della microglia che può determinare la secrezione di CK proinfiammatorie e mediatori neuroprotettivi. L’IL-23 secreta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche promuove l’espansione dei Th17 e delle cellule γδT produttrici di IL-17, contribuendo al danno post-ictus.
• È stata trovata una correlazione positiva tra i livelli di IL-23 e il volume della lesione.
• Studi su animali con deficit di IL-23 hanno mostrato livelli significativamente più bassi di cellule γδ T, una minor secrezione di IL-17 e una ridotta dimensione dell’infarto.

Arteriopatia periferica

• L’arteriopatia periferica degli arti inferiori è una sindrome comune nei pazienti adulti con psoriasi, causata principalmente dall’aterosclerosi.
• La letteratura sull’argomento è scarsa, ma è stato mostrato un potenziale coinvolgimento dell’IL-23 in uno studio caso-controllo con aumentati livelli nei pazienti con arteriopatia periferica rispetto ai controlli.

Ipertensione

• Dati epidemiologici mostrano che l’ipertensione ha una prevalenza maggiore nei pazienti con psoriasi [OR: 1,58 (IC 95%: 1,42-1,76)] e che la prevalenza si associa alla severità della psoriasi. I pazienti con psoriasi sembrano avere una tendenza a forme di ipertensione difficile da trattare.
• È stato dimostrato un ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’ipertensione ed evidenziato il coinvolgimento della via dell’IL-23/IL-17. L’IL-17A prodotta dai Th17 attivati ha un ruolo chiave nella disfunzione vascolare e nel mantenimento dell’ipertensione; la sua produzione aumenta in risposta allo stimolo dell’angiotensina II.
• I pazienti trattati con una combinazione di telmisartan e rosuvastatina hanno mostrato una riduzione sinergica delle proteine pro-infiammatorie tra cui IL-23, Th17 e IL-17A, nonché un aumento di componenti antinfiammatorie tra cui Treg, FoxP3 e IL-10 e una riduzione agli ultrasuoni dello spessore intima-media delle carotidi.

Psoriasi e malattie metaboliche: qual è il ruolo dell’asse dell’IL-23/Th17?

• I disturbi metabolici hanno una maggior prevalenza nei pazienti con psoriasi. Multiple metanalisi hanno mostrato che i pazienti psoriasici hanno un rischio aumentato del 27% di diabete (RR: 1,27; IC 95%, 1,16-1,40) e di oltre due volte di sindrome metabolica (OR: 2,26; IC 95%, 1,70-3,01).
• La psoriasi rappresenta un fattore di rischio di diabete difficile da controllare. Al contrario, i disturbi metabolici possono rappresentare un fattore di rischio per la psoriasi.
• L’obesità è più frequente tra i pazienti con psoriasi (OR: 1,66; IC 95%: 1,46-1,89) e può rappresentare un fattore di risposta negativa al trattamento. Analogamente, anche la NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) ha una maggiore prevalenza.

Obesità

• L’obesità ha un ruolo centrale nello sviluppo di disfunzione metabolica, insulino-resistenza, diabete, dislipidemia, ipertensione e NAFLD.
• L’associazione tra obesità e psoriasi è fortemente supportata dalle evidenze scientifiche. L’obesità può influenzare negativamente il trattamento sistemico della psoriasi, anche con i biologici. Nei pazienti psoriasici vi è un rischio aumentato del 12% di interruzione del trattamento a causa di mancanza di efficacia e del 17% di sviluppo di eventi avversi ogni 5 kg/m² di aumento del BMI.
• Nei topi obesi è stato osservato un aumento delle cellule dendritiche derivanti dal tessuto adiposo con fenotipo immaturo con maggior secrezione di IL-6, TGF-beta e IL-23 rispetto alle cellule dendritiche derivanti dalla milza. Ciò suggerisce un aumento della differenziazione dei Th17 nel tessuto adiposo mediato da IL-23 e altre CK.

NAFLD

• La NAFLD si sviluppa attraverso un processo di deposito di grasso nelle cellule epatiche con un meccanismo non dipendente dall’assunzione di alcool.
• Le forme lievi includono la steatosi, mentre quelle severe sono caratterizzate dal danno cellulare e includono la steatoepatite, con potenziale progressione a cirrosi.
• La NAFLD è la principale causa di aumento degli enzimi epatici nei paesi occidentali e viene considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica.
• È stata osservata un’aumentata frequenza di NAFLD nei pazienti con psoriasi. Anche nella NAFLD sembra essere coinvolta la via IL-23/Th17 e uno squilibrio tra elementi pro e antiinfiammatori.

Insulino-resistenza e diabete mellito

• I pazienti con psoriasi hanno un rischio aumentato di diabete mellito e hanno una maggior tendenza a richiedere un trattamento farmacologico per il diabete stesso.
• La probabilità di sviluppo di insulino-resistenza e di complicanze aumenta con la severità della psoriasi. I pazienti con psoriasi hanno un rischio triplicato [HR: 3,02 (IC 95%: 2,42; 3,63)] di morire per disturbi endocrini, nutrizionali e metabolici rispetto ai controlli, indipendentemente dal contributo del diabete alla mortalità cardiovascolare.
• È stato suggerito un coinvolgimento della via dell’IL-23/Th17 nello sviluppo del diabete, con una sovra-regolazione nei pazienti con diabete di tipo 1.

Conclusioni

• L’asse IL-23/Th17 ha un ruolo di rilievo nello sviluppo della psoriasi e di uno stato “proinfiammatorio”.
• Recenti evidenze suggeriscono che l’infiammazione sia coinvolta nella maggior parte delle malattie cardiache e metaboliche croniche, tra cui obesità e NAFLD.
• Anticorpi monoclonali altamente specifici per il trattamento della psoriasi potrebbero avere un effetto sulla progressione delle comorbilità, ma sono necessarie ulteriori evidenze.