Obiettivi educazionali per questo articolo

• Conoscere i principali fenotipi delle manifestazioni cutanee di COVID-19.
• Indagare la possibile associazione tra i fenotipi delle manifestazioni cutanee di COVID-19, i sintomi extracutanei e la severità della malattia.

Introduzione

• COVID-19 è una patologia infettiva causata dal coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2).
• Si può osservare il coinvolgimento di numerosi organi, tra cui la cute, osservato nel 7.8% dei casi secondo uno studio di coorte italo-cinese su 678 pazienti adulti ospedalizzati con patologia confermata in laboratorio.
• Sono stati identificati 6 fenotipi principali
  1. rash orticarioide,
  2. rash maculo-papuloso/morbilliforme confluente,
  3. esantema papulo-vescicoloso,
  4. pattern acroposto a tipo geloni “chilblain-like”,
  5. pattern a tipo livedo reticularis/racemosa,
  6. pattern a tipo vasculite purpurica.
• In uno studio di Galvàn Casas et al. i rash maculo-papulosi sono stati descritti nel 50% circa dei casi, ma la maggior parte degli studi si sono focalizzati sui sintomi a tipo geloni, generalmente associati a un decorso clinico benigno e più frequentemente nei bambini.

• Sono state descritte ulteriori manifestazioni che non rientrano in tale classificazione, tra cui sintomi simil-eritema multiforme, simil-pitiriasi-rosea e simil-malattia di Grover.
• Obiettivo di questo studio multicentrico è stato di fornire dati sulle manifestazioni cutanee associate alla COVID-19 al fine di indagare la possibile associazione tra questi fenotipi, i sintomi extracutanei e la severità della malattia.

Materiali e metodi

• La raccolta dei dati clinici relativa ai pazienti affetti da COVID-19 con manifestazioni cutanee è stata condotta in 21 unità di dermatologia nel periodo 1-18 marzo 2020, con il supporto della SIDEMAST.
• I dati raccolti includevano: sesso ed età del paziente al momento della diagnosi, presenza/assenza di comorbidità, pattern cutaneo, presenza/assenza di lesioni mucose, durata delle manifestazioni cutanee, sintomi correlati alle lesioni cutanee, sintomi sistemici e relativa durata, latenza tra manifestazioni cutanee e sintomi sistemici, morte o severità di COVID-19.
• Sono stati considerati criteri di inclusione: 1) età ≥18 anni; 2) diagnosi probabile (sintomi clinici e contatto con paziente positivo nei 14 precedenti) o confermata in laboratorio (tampone faringeo positivo o sierologia positiva per IgG/IgM) di COVID-19; 3) presenza di manifestazioni cutanee correlate all’infezione confermate da parte di un dermatologo esperto.
• È stato stabilito come criterio di esclusione l’assunzione di un nuovo farmaco nei 15 gg precedenti la comparsa dei sintomi cutanei.
• Le manifestazioni cutanee sono state valutate dal dermatologo almeno due volte: durante le manifestazioni cutanee attive e dopo la loro risoluzione. I sintomi sistemici sono stati ricavati dalle cartelle cliniche o dall’anamnesi del paziente e valutate da un medico (pneumologo, internista/medico d’urgenza, infettivologo). La severità dell’infezione è stata classificata in asintomatica, lieve (febbre, tosse e/o sintomi gastrointestinali in assenza di segni radiologici di polmonite), moderata (dispnea e/o segni radiologici di polmonite) o severa (necessità di ventilazione meccanica invasiva, sviluppo di eventi tromboembolici o morte), considerando il peggior sintomo sistemico

Risultati

I pazienti

• I pazienti sono stati in prevalenza maschi (n = 108; 54%) con un’età mediana alla diagnosi di COVID-19 di 57 anni (IQR, 40.25-72.25).
• 86 pazienti su un totale di 195 (43%) soggetti con disponibilità dei dati clinici hanno avuto almeno una comorbilità.
• 13 (6,5%) pazienti hanno avuto più di un fenotipo cutaneo.
• Dei 187 pazienti con solo 1 fenotipo, 19 (10,2%) hanno avuto un rash orticarioide; 48 (25,7%) un rash maculo-papuloso/morbilliforme confluente; 29 (15,5%) un esantema papulo-vescicoloso; 46 (24,6%) un pattern acroposto a tipo geloni “chilblain-like”; 4 (2,1%) un pattern a tipo livedo reticularis/racemosa e 13 (6,9%) un pattern a tipo vasculite purpurica.

Le manifestazioni cutanee

• Manifestazioni cutanee differenti rispetto ai suddetti fenotipi sono state osservate in 28 pazienti (15,0%): lesioni a tipo pitiriasi rosea in 10 pazienti, in 8 casi lesioni a tipo eritema polimorfo, in 4 casi lesioni a tipo eritema nodoso, in 4 a tipo panniculite e angioedema in 2. Non sono state osservate lesioni mucose.
• Il sintomo più frequente è stato il prurito (n = 81; 40,5%), seguito da dolore/bruciore (n = 22; 11%).
• La durata mediana delle manifestazioni cliniche è stata di 12 giorni (IQR, 8-20), ma la durata delle lesioni acrali a tipo geloni “chilblain-like” è stata significativamente maggiore rispetto a tutte le altre manifestazioni considerate insieme (21,5 [15-31] vs 10 [7-15] giorni; p <0,0001).
• La latenza mediana tra le manifestazioni cutanee e i sintomi sistemici è stata di 14 giorni (IQR, 4-27).
• L’età mediana dei pazienti con lesioni acrali a tipo geloni “chilblain-like” è stata significativamente più bassa rispetto ai pazienti con tutte gli altri fenotipi considerati insieme (38,5 [23-55] vs 60 [50-75] anni; p <0,0001).
• L’età mediana dei pazienti con lesioni a tipo livedo reticularis/racemosa è stata significativamente maggiore rispetto ai pazienti con tutte gli altri fenotipi considerati insieme (66 [58-84] vs 55 [39-71] anni; p = 0,0022), come anche quella dei pazienti con rash maculo papuloso/morbilliforme confluente (61 [51.5-78] vs 55 [36-71] anni; p = 0,029).
• L’età mediana dei pazienti con malattia moderata/severa è stata significativamente maggiore rispetto a quella dei pazienti asintomatici o con malattia lieve (64 [54.5-78] vs 40 [27-57] anni; P< .0001).
• L’età è stata significativamente maggiore anche nei pazienti con febbre rispetto a quelli senza febbre, in quelli con tosse rispetto a quelli senza tosse, con dispnea rispetto agli eupnoici e in quelli con polmonite rispetto ai pazienti senza polmonite.

Aspetti clinici di COVID-19

• La diagnosi di COVID-19 è stata confermata in laboratorio in 124 pazienti e considerata come probabile nei restanti 73.
• 31 pazienti (15,5%) sono risultati asintomatici, 51 (25,5%) hanno avuto una malattia lieve, 95 (47,5%) una malattia moderata e 23 (11,5%) hanno avuto una forma severa. La durata mediana dei sintomi è stata di 23 giorni (IQR, 12-31).
• I sintomi cutanei hanno preceduto quelli sistemici in 11 casi; tra i rimanenti 189 casi, i segni cutanei hanno seguito (n = 186) o sono stati concomitanti (n = 3) a quelli generali.
• La febbre è stata il sintomo più frequente (n = 146; 73%), seguita da tosse (n = 108; 54%), polmonite (n = 106; 53%), dispnea (n = 77; 38.5%), sintomi gastrointestinali (n = 46; 23%) e ipogeusia/iposmia (n = 44; 22%).
• Le complicazioni tromboemboliche si sono presentate in 11 pazienti (5.5%) e il decesso in 7 casi (3.5%).

Correlazione tra fenotipi cutanei e severità di COVID-19/elementi extracutanei

• Dopo l’aggiustamento per età, è emerso che le lesioni acrali a tipo geloni “chilblain-like” sono state associate a un rischio ridotto di avere una malattia più severa (OR, 0,23; IC 95%, 0,09-0,55; p = 0,0009). Al contrario, il rash maculo-papuloso/morbilliforme confluente è stato associato ad una malattia più severa, prima (OR, 2,49; IC 95%, 1,19-5,18; p = 0,015), ma non dopo l’aggiustamento per età (OR, 1,9; IC 95%, 0,83-4,37; p = 0,1307).
• Dopo l’aggiustamento per età, il rash maculo-papuloso/morbilliforme confluente è stato considerato un fattore di rischio significativo di tosse (OR, 2,25; IC 95%, 1,1-4,63; p = 0,0269), il pattern orticarioide di sintomi gastrointestinali (OR, 6,10; IC 95%, 2,25-16,59; p = 0,0004), e il pattern a tipo livedo/vasculite di dispnea (OR, 4,17; IC 95%, 1,05-16,5; p = 0,042).

Discussione

• I pazienti inclusi nel presente studio hanno presentato principalmente i 6 fenotipi cutanei descritti in precedenza.
• I fenotipi cutanei maggiormente rappresentati sono stati quello eritemato/maculo-papuloso/morbilliforme confluente e il pattern acrale a tipo geloni “chilblain-like”, osservati rispettivamente nel 25,7 e nel 24,6%, mentre quello meno frequente è stato il pattern a tipo livedo reticularis/racemosa (2,1%).
• La latenza mediana tra l’esordio dei sintomi cutanei e quelli sistemici è stata di 14 giorni (variando tra i 4 giorni nei casi di esantema papulo-vescicoloso ai 25,4 nei casi a tipo livedo reticularis/racemosa). La durata mediana delle manifestazioni cutanee è stata di 12 giorni (variando tra gli 8 giorni in caso di rash orticarioide e i 22 giorni nei soggetti con pattern acrale a tipo geloni “chilblain-like”).
• La limitazione principale del presente studio è stata l’assenza di conferma di laboratorio di COVID-19 in 73 pazienti (36,5%), principalmente dovuta al fatto che i pazienti asintomatici o pauci-sintomatici non sono stati sottoposti al test per SARS-CoV-2 durante la prima ondata della pandemia in Italia per motivi economici.
• Un altro possibile limite, ritenuto però dagli autori un punto di forza per evitare diagnosi errate, è stata la valutazione dei sintomi cutanei da parte di un dermatologo esperto.

Conclusioni e prospettive

• Il presente studio chiarisce ulteriormente gli elementi demografici e clinici associati ai 6 principali fenotipi delle manifestazioni cutanee nei pazienti con COVID-19, fornendo correlazioni con i sintomi extracutanei e la severità di malattia.
• L’unica correlazione tra il fenotipo cutaneo e la severità di malattia è stata osservata nei casi di lesioni acrali a tipo geloni “chilblain-like”, generalmente associata ad un decorso benigno/subclinico di COVID-19.