Obiettivi educazionali per questo articolo

• Approfondire i dati sulla sicurezza e l’efficacia a 5 anni (264 settimane) del trattamento con ixekizumab nel trial UNCOVER-3 per la psoriasi moderata-severa.

Introduzione

• La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata che generalmente richiede una gestione terapeutica di lunga durata.
• Ixekizumab è un anticorpo monoclonale ad alta affinità che neutralizza in maniera specifica l’interleuchina 17A.
• Considerata la natura cronica della psoriasi, sono necessari studi a lungo termine.
• Nel presente studio sono stati riportati i dati sulla sicurezza e l’efficacia a 5 anni (264 settimane) del trattamento con ixekizumab nel trial UNCOVER-3 (NCT01646177)

Metodi

Disegno dello studio e partecipanti

• UNCOVER-3 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su pazienti con psoriasi in placche moderata-severa.
• 1346 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:2:2:2 per ricevere iniezioni sottocutanee di placebo, etanercept 50 mg 2 volte a settimana, ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane oppure 4 settimane dopo una dose iniziale di 160 mg.
• Alla settimana 12 tutti i pazienti sono passati a ixekizumab ogni 4 settimane per l’estensione a lungo termine.
• Dopo la settimana 60 è stato possibile aumentare il dosaggio ogni 2 settimane a discrezione dello sperimentatore.

Valutazione degli obiettivi

• Gli obiettivi relativi all’efficacia a 264 settimane includono la percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno il 75%, 90% o 100% di miglioramento rispetto alla valutazione basale nel Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75/90/100) e la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un Physician’s Global Assessment (sPGA) score di 1 (minima malattia) o 0 (guarigione).
• In caso di coinvolgimento del cuoio capelluto, ungueale o palmo-plantare, l’efficacia è stata valutata tramite la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risoluzione completa con il Psoriasis Scalp Severity Index, il Nail Psoriasis Severity Index, o il Palmoplantar Psoriasis Area and Severity Index. La Itch Numeric Rating Scale (NRS) ha valutato la qualità di vita dei pazienti nei casi con Itch NRS maggiore di 0 (valore 0, assenza di prurito).
• La sicurezza è stata valutata monitorando eventi avversi, immunogenicità, elettrocardiogrammi, dati di laboratorio e parametri vitali, in base a valutazioni degli sperimentatori ad intervalli regolari.
• Gli eventi cerebrovascolari e le manifestazioni verosimilmente correlate alla malattia di Crohn o alla rettocolite ulcerosa sono stati valutati in cieco da una commissione di esperti.

Analisi statistica

• È stata condotta un’analisi intention to treat, indipendentemente dalla compliance al trattamento.
• I dati sull’efficacia sono stati riassunti ad ogni visita con 3 metodi: quanto osservato, imputazione multipla (MI) e imputazione modificata dei non-responder (mNRI).
• Lilly fornisce accesso ai dati di tutti i partecipanti al trial, dopo anonimizzazione, con l’eccezione dei dati di farmacocinetica o genetici.

Risultati

• 385 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo del regime di dosaggio approvato (IXE ogni 2 settimane/ogni 4 settimane): 363 pazienti (94,3%), 340 (88,3%), 315 (81,8%), 300 (77,9%), 285 (74,0%) e 255 (66,2%) hanno completato rispettivamente le settimane 12, 52, 108, 156, 204 e la 264.
• Le ragioni che hanno portato alla sospensione della terapia entro la settimana 264 hanno incluso: sviluppo di eventi avversi (39; 10,1%), decisione del paziente (31; 8,1%), perdita del follow-up (18; 4,7%), perdita di efficacia (12; 3,1%) e violazione del protocollo (12; 3,1%).

Efficacia

• Le risposte cliniche si sono mantenute per tutto il periodo di 5 anni dello studio.
• Escludendo i casi di aumento di dose ogni 2 settimane, il 97,4 e il 90,7% dei pazienti hanno raggiunto il PASI 75 utilizzando il metodo di quanto osservato e il metodo MI.
• Analogamente, il 90,2 e il 75,9% dei pazienti hanno raggiunto il PASI 90 e il 66,5 e il 51,9% dei soggetti hanno raggiunto il PASI 100 alla settimana 264.
• Includendo i casi di aumento di dose ogni 2 settimane, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto il PASI 75, 90 e 100 alla settimana 264 utilizzando il metodo mNRI è stata dell’81,0, 67,2 e 44,6%.
• I tassi di risposta sono stati in linea anche per sPGA score di 0/1.
• Una risposta completa durante i 5 anni di trattamento è stata osservata nei pazienti con patologia ungueale al basale (n = 229), interessamento del cuoio capelluto (n = 349) e palmoplantare (n = 96).
• Degli 86 pazienti che hanno effettuato un aumento di dose ogni 2 settimane, 22 (25,6%) soggetti hanno interrotto il trattamento entro la settimana 264. Le motivazioni hanno incluso: decisione del paziente (6; 7,0%), perdita del follow-up (5; 5,8%), eventi avversi (3; 3,5%), perdita di efficacia (3; 3,5%), recidiva clinica (2; 2,3%), decisione dello sponsor (2; 2,3%) e scelta dello sperimentatore (1; 1,2%).

Sicurezza

• La maggior parte degli eventi riportati sono stati di entità lieve-moderata. I più frequenti sono stati le nasofaringiti e le infezioni delle vie aeree superiori.
• 55 pazienti hanno riportato eventi avversi seri, più frequentemente infezioni. 33 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.
• 25 pazienti hanno riportato infezioni da candida, tutte di grado lieve (12) o moderato (13), più frequentemente a livello orale (11). Nessun paziente ha interrotto il trattamento per la candidosi.
• Sono stati riportati due casi di anafilassi, ma dopo un riesame medico gli episodi non hanno raggiunto i criteri diagnostici dell’anafilassi.
• Sono stati riportati due casi di malattia di Crohn, giudicati probabilmente legati alla terapia, entrambi al quinto anno di trattamento e di entità moderata. Uno dei due pazienti ha interrotto il trattamento. È stato riportato inoltre un caso di rettocolite ulcerosa, giudicato probabilmente legato alla terapia, occorso al primo anno e di entità moderata. Il paziente ha interrotto il trattamento.
• Durante l’estensione a lungo termine sono stati riportati 3 decessi per ictus, complicazione post-operatoria e per causa sconosciuta. In tutti e tre i casi la morte non è stata ritenuta correlata alla malattia dal medico curante.

Conclusioni e prospettive

• Il mantenimento della risposta e l’assenza di eventi avversi seri di una terapia cronica sono fattori cruciali nella gestione del paziente con psoriasi.
• I risultati dell’estensione a 5 anni del trial UNCOVER-3 hanno mostrato un’efficacia prolungata del trattamento con la dose approvata di ixekizumab.
• Circa la metà dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento al dosaggio approvato ha riportato una risoluzione completa della psoriasi (PASI 100 o sPGA 0).
• Una maggioranza dei pazienti ha mostrato una risoluzione quasi completa (PASI 90).
• I risultati sull’efficacia nei pazienti con aumento della dose ogni 2 settimane sono stati simili a quelli relativi al gruppo senza aumento della dose.
• L’interruzione del trattamento per perdita di efficacia del farmaco è stata del 3,1%, a conferma dell’efficacia a lungo termine.
• Il profilo di sicurezza nei 5 anni è stato in linea con quanto riportato in precedenza, senza nuovi eventi avversi o problematiche di sicurezza inaspettate.